מועדון הכדורסל "הפועל באר שבע" נוסד בשנת 1954 ע"י האחים סמי ומרקו ארושס, ברטי בכר ז״ל וצבי ברונר ז״ל, ובשנת 1965, בהובלת ודב שריר ז״ל וייבדל לחיים ארוכים מאמן הכדורסל הותיק איתן ווגמן (שחקן מכבי חיפה דאז, שהגיע לבאר שבע ואימן את הקבוצה בראשית דרכה) – הפך למועדון מקצועני. נקודת הציון המשמעותית הראשונה בהיסטוריה של המועדון נרשמה בשנת 1976, עונת האליפות של קבוצת הכדורגל, כשבסיומה העפילה קבוצת הבוגרים לליגה השנייה בארץ, בה שרדה במשך שלוש עונות, עד שהתפרקה.

עם דוב שריר ושימי ריגר על הקווים חזרה הפועל באר שבע לתודעה במהלך שנות ה- 80 והעפילה שוב ללאומית בשנת 1987. חיים סלע ז"ל העניק אז את חסותו על הקבוצה, ויחד עם המנהל המיתולוגי אברהם קבלק ז"ל, ומזכיר אגודת הפועל באר שבע – עודד ירון החזיקה הקבוצה מספר שנים נוספות לפני שהתפרקה שוב.

עם תחילת שנות ה- 2000 חזרו ימי הזוהר של המועדון ואור חדש האיר על הכדורסל הבאר-שבעי. דרור סוויסה, איש עסקים מקומי ושחקן/מאמן עבר במועדון חבר למספר שחקני כדורסל וותיקים בראשות יניב קבלק, בני רווה וצביקה גרסון, ויחד עם סיוע מועדון "הפורום" הקים בשנת 2002 את מועדון הכדורסל בשנית. הפועל באר שבע המתחדשת החלה את דרכה בליגה ב' ותוך שלוש שנים בלבד העפילה לליגה הלאומית, תוך שהיא משאירה מאחוריה קבוצות בעלות פאר ומסורת כמו הפועל תל אביב והפועל אילת.

בעונת 2006/07 עמדה הקבוצה מרחק נגיעה מהעפלה לליגת העל, לאחר שנוצחה 3:2 בסדרת גמר הפלייאוף של הליגה הלאומית ע"י הפועל חולון, סדרה שנזכרה כאחת הגדולות בהיסטוריה של ליגת המשנה. עונה לאחר מכן הודחה הקבוצה בשלב רבע גמר הפלייאוף של הליגה הלאומית, ולאחר שנקלעה לקשיים כלכליים התקבלה החלטה לסגור בשנית את המועדון.

על מנת להמשיך לשמר את מחלקת הנוער של המועדון, לקחה עמותת "עתיד הנגב" בהובלת מריו לוי ואבי ברמי החל מעונת 2008/2009 את אחריותה על המחלקה כולה, לצד בית הספר לכדורסל. עונה לאחר מכן הוקמה מחדש קבוצת הבוגרים של המועדון ע"י עמותת אוהדים, בסיומה העפילה מליגה ב' לליגה א'. עמותת האוהדים ניהלה את קבוצת הבוגרים של המועדון עונה נוספת, בליגה א', לאחריה נסגרה והתאחדה עם מועדון הכדורסל בית"ר באר שבע לאגודת "עירוני באר שבע". בשנים אלו, המשיכה עמותת "עתיד הנגב" לנהל את מחלקת הנוער של הפועל באר שבע.

לעמותת "עתיד הנגב" שניהלה את מחלקת הנוער, הצטרף איש העסקים כפיר ארזי ("מוקד ארזי"), ובעונת 2012/13 הוקמה מחדש קבוצת הבוגרים בליגה ב'. הקבוצה עלתה לליגה א' לאחר עונה אחת, כשבמקביל – ירדה בית"ר ב"ש מהליגה הארצית לליגה א'. בעונת 2013/14 התאחדו המועדונים תחת קורת גג אחת – "הפועל באר שבע". הקבוצה המשיכה לטפס במעלה הליגות ולאחר שנתיים כבר העפילה לליגה הלאומית. אחרי התבססות בת 3 שנים בליגת המשנה, רשמה הקבוצה  הקבוצה היסטוריה בעונת 2017/18, כשבסיומה העפילה לראשונה בתולדותיה לליגת העל.